1551年（天文20）、大内義隆が家臣の陶隆房（後の晴賢）に弑逆されました。義隆は1543年の出雲遠征に失敗し、養嗣子の義房を失って以来、軍事を怠り文芸に没頭し、重臣たちの信頼を失っていたのです。隆房は元就に対しても義隆を引退させる意思があることを伝えており、元就も同意していたようですが、まさか隆房が主君を討つとまでは思っていなかったようです。隆房は以前義隆の養子であった晴英（大友氏に嫁いだ義隆の姉の子）を、大内家の当主に迎えます。このとき、隆房は晴英の一字をもらって、晴賢と改名、晴英も大内義長と名乗ります。

元就の長男の隆元は大内義隆を岳父とし、隆の字をもらっているだけに、「逆賊晴賢討つべし」との意見を持っていましたが、現実主義の元就は晴賢との同盟を維持しつつ、大内家からの独立を狙っていました。また、大内家の内紛につけこみ、尼子晴久が兵を動かしたため、それに対応せねばならず、晴賢を攻めるのは現実的にも不可能でした。

1553年（天文22）、石見津和野三本松城主吉見正頼が晴賢に反乱、晴賢は翌年春より一気に三本松城を攻略することとし、元就にも参戦を促しました。元就は吉見正頼からも救援を求められていたため、毛利家の将来を決する決断を迫られることとなりました。毛利家の方針はなかなか固まらず、時間ばかりが経過していきましたが、業を煮やした晴賢は安芸の国人衆を調略して、毛利氏からの離反をはかりました。ところがこの行動が毛利氏に露見したため、元就は晴賢と対決することを決断します。1554年（天文23）3月10日のことでした。

元就は5月11日より行動を開始、晴賢側の諸城を攻略、15日には周防に侵入し、玖珂郡の尾小瀬と御庄で陶軍を撃破。6月5日には山代地方の土豪を懐柔して陶方から離反させ、これを妨害しようとした晴賢側の武将町野氏の軍勢を安芸明石で破りました（明石合戦）。

津和野と安芸の二正面作戦を不利と考えた晴賢は吉見正頼と和睦、本格的な安芸遠征を計画します。9月上旬、山代十三郷の監軍宮川甲斐守房長に将兵3,000を与え安芸攻略に先発させました。宮川軍には途中で甲田丹後守他4,000が加わり、計7,000の大群となり、山里、河ノ内、倉重、石道の諸地域を席巻し、9月14日午前10時頃、折敷畑山に布陣しました。折敷畑山は廿日市の西方にある標高367mの山で、毛利方の前進基地桜尾城より2.7kmほどの距離にあります。

急を聞いた元就は桜尾城に本陣を置き、軍議を開きました。元就は14日の夜の間に折敷畑山に登り、払暁をもって攻撃をしかけることに決定します。山岳戦となれば兵力の少なさをカバーできますし、まさか宮川長吉も翌朝に奇襲を受けるとは考えていないと判断したのです。

元就は軍を3つに分け、小早川隆景を左翼の大将に、吉川元春を右翼の大将に任命します。隆景は南方から敵の右側面を、元春は北方から敵の左側面を攻撃する形になりますが、さらに元春の別働隊として、宍戸隆家、福原貞俊が敵の左後背部を攻撃することとしました。元就と隆元は本軍を率い、東方から敵の正面を攻撃することとしました。

左翼、右翼は夜半のうちに布陣を完了、元就自身は払暁とともに桜尾城を出陣します。敵正面に迫った元就軍は、攻撃に先立ち敵に罵詈雑言をあびせかけました。元就軍が寡兵なのをあなどった宮川軍はまんまと誘い出され、左右側面から挟撃されあえなく壊滅したのでした。宮川軍7,000の内、なんと750が毛利方に討ち取られたのです。大将の宮川長吉自身も戦死してしまいました。

慶長一揆で処刑された宇佐郷庄屋の宇佐川平兵衛の祖父宇佐川左馬もこの戦いに参陣して討ち死にしています。

なお、折敷畑山合戦を9月15日とするのは、江戸時代の毛利家文書「新裁軍記（寛保元年、1741）」に基づくものですが、9月15日の合戦はなく、宮川長吉が戦死したのは6月5日の明石合戦とする説もあります。山代生見村の土豪中村左馬充の父右衛門尉は、「6月5日の折敷畑山山麓の明石で宮川長吉とともに戦死した」との陶晴賢の感状の写しが残されています。

また、折敷畑の戦いに出陣した陶方の兵はもっと少なく、かつ山代一揆始め農民兵が中心であり、逆に毛利の軍勢は精鋭部隊であったため、陶方が敗れたのは当然との見方もあるようです。合戦の日付が6月5日だったとすれば、陶方には充分な準備期間がなく、兵力も少なかった可能性はあります。この場合は安芸侵攻という積極的な軍事行動と言うよりは、毛利の周防侵攻を食い止めるための前進防御的な作戦であったと思われます。とすれば、すでに毛利軍は歴戦の晴賢から見て脅威と感じるほどの実力を持っていたことになります。翌年の厳島合戦は寡兵の毛利軍が陶の大軍を奇襲で破った、戦国三大奇襲戦の一つ（残りは桶狭間合戦と川越夜戦）とされていますが、実際には陶と毛利の戦力は一般に言われるよりは均衡していたのかもしれません。